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“南京”这个名称，就是明太祖朱元璋定都应天府，改应天为南京而得来的，至今已600多年。随之而来的，是城市建设和经济文化发展达到了古城历史上空前的高峰。
1368年1月，朱元璋在应天登基称帝，建立大明王朝，改元洪武。南京首次成为全国大一统之京都。明初，从洪武到宣德年间，史称“洪宣盛世”，其中绝大部分成就是洪武、建文、永乐三朝以南京为中心号令全国而取得的。朱棣在南京坐了18年龙椅，功业不凡，令郑和七下西洋，便是他远交海外、宣扬国威的业绩。1421年2月2日(永乐十九年元月初一)迁都北平，改北平为北京。仍行两京之制，南京保留中、左、右、前、后五军都督府和吏、户、礼、兵、刑、工六部等中央军政机构。
明初南京城有70万人，已是全国最大都市。南京由于技术人才荟萃，大量财富集中，迅速发展繁荣起来。不但是明王朝的经济中心，也是全国文化、教育中心。洪武年间设在鸡笼山下的国子监，就是一座“延袤十里，灯火相辉”的大学城。明代南京造船业一枝独秀，郑和七下西洋的宝船就是在此制造的。公元1385年(洪武十八年)在南京鸡笼山建成国家天文台，比英国格林威治天文台还早285年。建筑技术方面，历经600年风雨仍巍然屹立的南京城垣和无梁殿，雄居全国之冠。公元1595年，意大利传教士利玛窦来到南京，就惊叹南京是世界上最美好、最伟大的城市。
公元1644年3月，明朝覆亡。5月，清世祖顺治皇帝迁都北京，建立大清王朝；同月，明皇室福王朱由崧在南京故宫登基称帝，建元弘光，史称南明。
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