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加强抗日民主宣传，支持进步文化运动的发展，也是南方局的一项重要工作。在南方局的直接领导下，《新华日报》、《群众》周刊在极其艰难的条件下，在重庆继续公开出版，积极宣传共产党的主张，宣传抗日根据地军民抗日斗争的战绩和建设成就，反映大后方广大群众要求抗日和民主的呼声，揭露国民党顽固派的反共阴谋。周恩来、董必武等为《新华日报》、《群众》写了大量评论文章，并对如何做好报刊工作给予了指导。1941年1月，国民党顽固派军队包围袭击我坚持抗战的新四军，制造了震惊中外的皖南事变。周恩来于1月18日在《新华日报》题词：“为江南死国难者志哀！”和“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急？！”揭露和抗议国民党顽固派的暴行，向国民党顽固派展开了猛烈反击。
南方局十分重视团结文艺界人士开展进步文艺活动。1941年，周恩来指导南方局文委在重庆发动了一个戏剧演出活动，郭沫若创作的话剧《屈原》产生轰动。以后的几年中，都举行大规模的戏剧演出，上演剧目达200多个。演出推广到桂林、昆明、贵阳等地，在国统区产生了很大的影响。
南方局还十分注意开展以工人、农民、青年、妇女为主要对象的群众工作，对群众广泛地进行民族意识和民族气节的教育。同时，关心群众，服务群众，开展一些关系群众切身利益和民主权利的具体斗争，并在工、农、青、妇中培养大批积极分子，为后来许多党的外围组织的建立和党组织的发展，做了组织上的准备。
南方局作为抗战时期国民党统治区和部分沦陷区党的领导机关，其重要任务之一是加强党的地方组织建设，发展壮大党的队伍，不断提高党的战斗力。根据国统区和部分沦陷区的实际情况，面对皖南事变后的险恶环境，南方局坚决贯彻隐蔽精干的方针。1941年5月，中共中央连续发出《关于大后方党组织工作的指示》和《关于隐蔽和撤退国民党统治区党的力量的指示》，强调“国民党统治地方的党部坚决采取长期埋伏、蓄积力量，等待时机的工作方针”。南方局按照中央指示，组织领导所属各地党组织实现从形式到工作方法的完全转变；把所有已暴露的干部撤退到偏僻的、特务不注意的地方找职业掩护，或是撤退到抗日根据地；各级领导机关切实把握短小精悍的原则；把党和群众工作的中心，尽可能地放在利用社会习惯、政府法令与合法组织方面，以密切同群众的联系；各地方党组织与公开机关脱离联系，真正走向地下；以及缩小各级领导机构、建立平行支部、实行单线联系、尽量深入社会、严格秘密工作制度等措施。
1941年底，周恩来在重庆主持南方局会议，总结两年来的工作，提出必须把西南的党建设成为更加坚强、更能战斗的党，并提出了“要使党员成为隐蔽的、坚强得力的、与群众有联系的、善于影响和推动群众的干部”等七个条件。会后，南方局又在实践的基础上提出国统区的党员要实行“三勤”(勤业、勤学、勤交友)和“三化”(职业化、社会化、合法化)，要求党员努力学习，做好本职工作，广泛联系群众，取得广大群众的信任和尊重，使党的工作在群众中扎下根。
与此同时，南方局十分重视加强党组织的政治思想建设，采取多种形式对党员进行教育，强调越是环境恶劣越要严守党的纪律，坚持共产主义信念不动摇。经过南方局的艰苦工作，西南地区的党员不仅绝大多数隐蔽下来，而且党组织扎根于人民群众之中，更加坚强。
1943年6月，周恩来回延安参加整风学习和七大的筹备工作，董必武任代理书记，主持南方局工作。
南方局长期战斗在国民党统治中心的重庆，是党在抗战时期国统区的红色堡垒。在周恩来等人的领导下，南方局的出色工作，不仅保存和发展了党在国统区的组织和力量，在党的周围团结了更多的进步力量，而且为全国解放战争时期第二条战线的形成，为新中国成立后共产党领导的多党合作和政治协商制度的形成，创造了有利的条件。
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