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淮南抗日根据地由原皖东抗日根据地演变而来，它位于安徽省东部和江苏省西部，东起运河，西至淮南路、瓦埠湖，北抵淮河，南濒长江，津浦路纵贯其间。以津浦路为界，分路西、路东2个地区。
1937年12月13日，日军攻陷南京后渡江北犯。28日，毛泽东致电周恩来和项英，“高敬亭率部可沿皖山山脉进至蚌埠、徐州、合肥三点之间作战”。1938年3月8日，高敬亭任司令员的新四军第四支队，在地方党组织的配合下东进抗日。5月12日，第九团一部在巢县蒋家河口设伏歼敌，首战告捷，揭开了新四军抗日战争的序幕。
1939年5月中旬，新四军江北指挥部成立，张云逸兼指挥，徐海东、罗炳辉先后任副指挥。6月，江北指挥部对江北新四军进行整编，将第四支队扩编为四、五支队。经过2个多月的连续作战和发动群众，第四支队开辟路西抗日游击根据地，第五支队开辟路东抗日游击根据地，江北游击纵队在巢县、无为地区开辟了敌后游击根据地，并打开了皖南军部与江北指挥部的联系通道。1939年12月初，刘少奇率中原局到达皖东敌后——定远县藕塘镇附近的新四军江北指挥部，直接领导华中抗日斗争。不久，成立了以张劲夫为书记的中共皖东津浦路东省委和以刘顺元为书记的中共皖东路西省委。
1940年3月始，江北新四军在江南新四军的配合下，经过1个多月的奋战，取得了定远自卫反击战和半塔集保卫战的重大胜利，粉碎国民党“剿办”皖东新四军的计划，并在路东、路西区建立各级抗日民主政权。9月，江北新四军粉碎日、伪军1万余人对路东根据地的七路“扫荡”，毙伤日、伪军600余人，促进了皖东抗日民主根据地的巩固和发展。
皖南事变后，1941年1月下旬，新四军第四、五支队和江北游击纵队合编为新四军第二师，张云逸兼师长，罗炳辉任副师长，郑位三任政治委员，辖第四、五、六旅和路东、路西2个联防司令部。1941年5月，华中局决定将皖东津浦路东和路西两个省委改为路东、路西两个区党委，由以郑位三为书记的皖东党政军委员会统一领导。淮南抗日根据地进入新的发展时期。
1943年1月，新四军军部和华中局机关从苏北移至二师师部所在地淮南盱眙县黄花塘，师部改驻来安县大刘营。从此，黄花塘成为华中敌后抗战的指挥中心。淮南抗日根据地党政军的各项工作也直接受军部和华中局指导。2月，华中局决定成立淮南苏皖边区党委，谭震林任书记，辖路东、路西两个地委；成立淮南苏皖边区行政公署，方毅任主任，辖路东、路西两个专署；新四军二师兼淮南军区，罗炳辉任师长兼军区司令员，谭震林兼政委，辖三、四、五旅和两个军分区。1943年，淮南根据地军民主动对日出击，夺回部分失地，成为扩大解放区的先锋。1944年11月，二师在路西粉碎日、伪军7000余人的大“扫荡”。1945年春，又击退日军山本旅团对路东的进攻，并先后取得路西占鸡岗、黄疃庙反顽战斗的胜利；8月，向津浦、淮南两路进击，先后从日军占领区收复来安、定远、盱眙、嘉山、六合、天长、仪征等县城，兵临南京城下，成功地争取了汪伪首都警卫三师钟健魂部3000余人起义。
抗战时期，淮南军民共歼灭日、伪军2.5万余人。新四军二师也从最初东进时的一个3100多人的游击支队，发展为5万多人的正规部队。到1945年9月，淮南根据地共建立2个专员公署、17个县级抗日民主政权。人口约300万，面积约2.1万平方公里。
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