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抗日战争全面爆发后，1937年11月，八路军驻南京办事处派李世农到皖中无为地区组建了中共皖中工作委员会，恢复和重建各地党组织，组织群众参加抗日团体，团结了一批爱国进步人士投入抗日民族解放斗争，推动了皖中地区的抗日救亡运动蓬勃开展。
1938年，日军逐步向华中腹地深入推进，皖中地区成为抗日前线。2月，红军第二十八军和桐柏山区红军游击队改编为新四军第四支队，随后奉命东进，迅速在桐城、舒城、庐江、无为、巢县等地区展开。5月12日，第四支队一部在巢湖东南蒋家河口伏击日军，取得江北新四军的首战胜利。第四支队还在安(庆)合(肥)公路两侧频频出击，先后在铁铺岭、棋盘岭、范家岗等多次伏击敌人，击毁日军车百余辆，歼敌数百名。
为了加强对江北新四军部队的指导，新四军参谋长张云逸于1938年11月率军部特务营由皖南到达皖中无为地区，将庐江、无为地区党组织领导的游击队统一整编为新四军江北游击纵队，担负皖中抗战的任务。1939年5月，新四军军长叶挺由皖南北上，在皖中庐江县东汤池宣布成立新四军江北指挥部，张云逸、徐海东分任正副指挥。
1940年3月，国民党桂系军队及地方部队在皖中地区不断制造摩擦事件，严重破坏了皖中地区团结抗战的大好局面。除一部分武装坚持在含山、和县、全椒及巢县等地活动外，舒无地委及党政机构随同部队撤至皖东地区。7月17日，日军再次占领无为县城，国民党军队不战而逃。9月，江北游击纵队(随后改番号为无为抗日游击纵队)返回巢无地区，恢复皖中地区的抗日形势，并相继建立了区、乡民主政府，皖中地区初步发展成为抗日根据地的雏形。
1941年1月，皖南事变发生，中共中央军委发布“重建新四军军部”的命令，皖中各部队奉命组成新四军第七师(5月1日正式成立)，张鼎丞任师长(未到职)，曾希圣任政委，并成立了以曾希圣为书记的第七师军政委员会，形成了全地区集中统一的坚强领导核心。曾希圣等率党政军机关迁入巢南山区，领导抗日根据地的创建工作。经过几个月的艰苦斗争，粉碎了日伪军对无为东乡的“扫荡”。
到1942年春，第七师相继开辟铜陵、繁昌地区，含山、和县地区，桐城、怀宁、潜山地区，望江、太湖、宿松等地区，创建了皖中、皖南游击根据地，打通了与第六师、第二师的战略联系。1942年4月27日，为统一领导皖中地区的斗争，中共皖鄂赣边区委员会在无为恍城成立，何伟、曾希圣先后任书记。随后，召开了皖中参议会，选举了知名爱国人士金稚石为议长(后李步新兼议长)；成立皖中行政公署，吕惠生为行署主任。皖江地区开始有了统一的行政机构。
1943年是皖江抗日根据地最艰苦的一年。日、伪频繁地向皖江各地“清乡”“扫荡”，国民党军队也不断向皖江地区发起进攻。仅1943年一年，第七师部队与日伪军作战就达189次。根据地军民经受了严酷斗争的考验，克服重重困难，取得了反扫荡和反顽斗争的重大胜利，同时各项建设日益完善，根据地进一步巩固、不断发展。
卓有成效的财政经济工作是皖江抗日根据地建设的一个重要特色。1943年6月，成立大江银行，并发行了大江币，控制了皖江地区的金融市场。根据地还制定了合理的税收政策，加强商业税、农业税和货物过境税的征收，使经济收入不断增加。此外，根据地重视发展农业生产，兴修水利事业。在行署主任吕惠生领导下，皖江抗日根据地内最大的水利工程━━无为黄丝滩大堤于1943年12月1日动工修建，次年5月3日竣工，彻底根除了严重威胁皖中地区人民生命财产安全的水患，对保障皖江地区的农业丰收起了重要作用。皖江根据地经济呈现出一片繁荣景象，不仅保证了第七师和皖江根据地各级党政机关的需要，而且还上缴新四军军部，支援兄弟地区。
1945年3月，皖中区党委改称皖江区党委，皖中行署改称皖江行署，自此，皖中抗日根据地即称皖江抗日根据地。8月15日，日本宣布无条件投降。第七师展开大反攻，解放了无为、巢县、芜湖等地日伪军据点。到抗日战争胜利时，皖江抗日根据地面积3万余平方公里，人口约300万。
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