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鄂豫皖抗日根据地是1938年武汉陷落后逐步开辟的，习惯上称鄂豫皖湘赣抗日根据地或鄂豫边区，也称豫鄂边区、鄂豫皖边区、湘鄂豫皖边区。
1938年10月，日本侵略者攻占武汉后，中共地方组织即在鄂豫皖发动群众，开展抗日救国斗争。1939年1月，按照以刘少奇为书记的中原局的统一部署，李先念领导的新四军独立游击大队从河南竹沟出发，挺进鄂中。4月，与信阳挺进队一部合编为新四军鄂中游击支队。5月，游击支队与湖北省抗日游击大队应山县抗敌自卫团一部合编为新四军挺进团。6月上旬，陈少敏率信阳挺进队一部及竹沟来的干部50余人编入挺进团。1939年6月中旬，根据中原局的指示，豫南及鄂中的武装统一整编为新四军豫鄂独立游击支队，李先念任司令员，陈少敏兼政治委员。部队深入鄂中、豫南、汉水和淮河两岸敌后，开展机动灵活的抗日游击战，取得朱堂店、新街等战斗的胜利，粉碎了敌人多次“扫荡”。
1939年11月，新的中共豫鄂边区委员会成立，边区各武装力量统一整编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员，朱理治任政治委员。以白兆山、大悟山为中心的豫鄂(也称鄂豫)边抗日根据地初步创立。1940年2月中旬，李先念率主力一部南渡汉水，先后进击侏儒山伪军汪步青部，歼其100余名，俘20余名，直叩武汉西大门，使武汉之敌戒严3天。6月，为配合正面战场，牵制敌人，部队主力向西作战略展开，一举攻占京山坪坝，并三次击退日军反扑，保住了白兆山的南面门户。1940年9月1日，边区党委在京山县八字门召开第一次军政代表大会，选举产生了鄂豫边区军政联合办事处，许子威任主任。在办事处的努力下，各地的民选政权相继建立。
皖南事变发生后，1941年2月，豫鄂挺进纵队奉中央军委命令整编为新四军第五师。整编后的五师指战员在当地群众的大力支持下，以机动灵活的战略战术，粉碎了日、伪军的多次“扫荡”和国民党顽固派的连续围攻，在襄河两岸、大江南北跳跃回旋，大力向敌后发展。6月，开辟了直通武汉近郊的汉阳、汉川、孝感、黄陂地区。12月至1942年2月，乘太平洋战争爆发、日军主力转移的有利时机，以一部兵力南下汉川、汉阳、沔阳地区，发起侏儒山战役，三战三捷，打退了日军的数次增援，俘虏伪军950余人，毙伤日军200余人，缴获一批兵工设备，解放了靠近武汉西郊的大片国土。
在积极进行游击战争的同时，根据地加快了民主政权的建设工作。1941年4月，鄂豫边区行政公署成立，许子威任主任。1942年3月召开了边区首届抗日人民代表大会，公布了《豫鄂边区施政纲领》。
1942年，鄂豫边抗日军民战胜重重困难，部队除1个旅主力化外，其余均地方化，成立了5个军分区，发动群众，挫败日伪军多次大规模“扫荡”，“蚕食”，粉碎了国民党顽固派军队的进攻，新建了鄂南抗日根据地。同年12月，李先念兼任鄂豫边区党委书记，实行党的一元化领导，开展了整风、大生产运动、减租减息及部队整训，壮大了抗日力量，巩固了抗日政权。
1943年2月，为配合鄂西正面战场作战，牵制并打击日寇，主力部队挺进襄南，开展河湖港汊地带的游击战争，建立起以老苏区洪湖为中心的襄南敌后抗日根据地。11月，又挺进洞庭湖滨和桃花山地区，开辟了湘北敌后抗日根据地。随后恢复和发展襄西抗日根据地，并开辟了江(陵)枝(江)当(阳)抗日根据地。在各根据地开辟过程中，新四军第五师、地方部队和民兵，创造了“面敌背顽以对敌和面顽背敌以对顽”的游击战术，粉碎了日、伪军上千次的“扫荡”，打退了国民党顽军数百次的磨擦进攻。截至1943年冬，边区主力军和地方部队发展到近4万人，控制范围扩大到51个县(其中基本区14个县、游击区37个县)，人口达1020余万(基本区400余万，游击区600余万)，从四面形成了对盘踞武汉之敌的包围态势。
1944年10月，中共鄂豫边区委改称中共鄂豫皖湘赣边区委，并成立了鄂豫皖湘赣军区，由新四军第五师师部兼军区领导机关。
抗日战争胜利前夕，鄂豫皖根据地发展到东起安徽宿松，西至湖北宜昌，北接河南舞阳，南到湖南洞庭湖的广大地区，面积9万多平方公里，人口约1300万。
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